La voce e la sagoma di Agent 47 restano quelle di David Bateson, ma i movimenti del killer sono stati creati catturando, con il Motion Capture, le performance di William Mapother, interprete di un trivale personaggio in Lost e di un commovente vedovo nel recente Another Earth.
Anche Marsha Thomason, che fornisce la voce al personaggio Diana Burnwood, ha lavorato in Lost ed è attualmente nel casto fisso della serie White Collar. Invece Benjamin Travis ha, nella versione inglese del titolo, la profonda voce di Powers Boothe, attore estremamente prolifico che ha interpretato diverse volte cattivi celebri, preti e militari.
Birdie è interpretato, sempre vocalmente, da Steven Bauer, il Manolo Ribera di Scarface apparso in diverse pellicole celebri e recentemente in Breaking Bad. A dare voce al cattivo del nuovo Hitman, ovvero Blake Dexter, ci pensa Keith Carradine, fratellastro del celebre David Carradine e capace di inanellare un'ottima carriera che lo ha visto anche nei panni dell'agente Lundy in ben due stagioni di Dexter.
Jon Gries, noto ai più come personaggio ricorrente in Jarod il Camaleonte, presta le proprie corde vocali allo sceriffo Clive Skurky e Traci Lords, ex pornodiva piuttosto prolifica nel mondo videoludico, si occupa di Layla Stockton. Anche Isaac Singleton, voce di Sanchez, può contare su un nutrito passato videoludico avendo lavorato in Rainbow Six: Vegas, Street Fighter, Starcraft II e Transformers. Superfluo invece presentare Vivica A. Fox, la Vernita Green di Kill Bill, che interpreta LaSandra Dixon dall'alto di una carriera cinematografica notevole.
Larry Cedar, altro veterano di cinema e videogiochi, è invece Wade, mentre Jonathan Adams di Bones è Cosmo Faulkner. Jade ha la voce della bellissima Shannyn Sossamon, esplosa a inizio millennio con Il Destino di un Cavaliere, mentre la giovane promessa Isabelle Fuhrman, tra le interpreti della pellicola The Hunger Games, presta la voce a Victoria.
