Nel primo Prototype il giocatore vestiva i panni di Alex Mercer, un uomo infettato da un virus che si trasforma in una macchina da guerra biologica e decide di vendicarsi contro chi lo ha reso un mostro, condannando al contempo la città a un'infezione incontrollata.
Nel secondo episodio i ruoli saranno però invertiti: Mercer costituirà il nemico da battere, un essere divenuto ormai troppo potente e minaccioso per poter essere lasciato libero di agire, mentre il personaggio che controlleremo sarà James Heller, infettato anch'egli dallo stesso virus e dunque capace di usare gli stessi poteri del primo "prototipo".
[aggiornata] Videodiario in italiano per Prototype 2
Talvolta gli amici diventano nemici, e viceversa